Cá voi sát thủ được xem là thiên địch nguy hiểm nhất của cá mập trắng lớn. Nhờ kích thước vượt trội và thói quen đi săn theo đàn, loài cá voi này thường xuyên săn đuổi và ăn thịt những con cá mập trắng trưởng thành. Cạnh tranh liên tục giữa cá mập trắng lớn và loài cá voi sát thủ có thể xảy ra ở những vùng mà sở thích săn mồi của cả hai loài có thể trùng nhau. Một sự cố đã được ghi chép vào ngày 4 tháng 10 năm 1997, tại Quần đảo Farallon ngoài khơi California ở Hoa Kỳ. Một con cá voi sát thủ dài ước tính 4,7–5,3 m (15–17 ft) tấn công một con cá mập trắng lớn dài ước tính 3–4 m (9,8-13,1 ft). Con cá voi giữ con cá mập lộn ngược để tạo ra sự bất động cho cá mập và giữ như thế trong mười lăm phút, khiến nó nghẹt thở mà chết. Cá voi sát thủ sau đó tiến hành ăn gan cá mập. Người ta tin rằng mùi hương của xác cá mập bị giết đã khiến cho tất cả những con cá mập trắng khác trong khu vực sợ hãi chạy trốn, mất cơ hội tốt cho một thức ăn theo mùa. Một cuộc tấn công tương tự dường như đã xảy ra ở đó vào năm 2000, nhưng kết quả của nó không rõ ràng. Sau cả hai cuộc tấn công, số lượng địa phương của khoảng 100 con cá mập trắng biến mất. Sau vụ việc năm 2000, một con cá mập trắng với một thẻ vệ tinh đã được tìm thấy đã chìm ngay lập tức đến độ sâu 500 m (1.600 ft) và bơi đến Hawaii. Vào năm 2015, một nhóm cá voi sát thủ đã được ghi nhận đã giết chết một con cá mập trắng lớn ngoài khơi Nam Úc. Trong năm 2017, dọc theo bờ biển Nam Phi, bốn con cá mập trắng đã được tìm thấy bị cuốn vào bờ với gan của chúng bị moi ra với những gì được mô tả là "độ chính xác phẫu thuật". Các nhà khoa học địa phương cho rằng những đàn cá voi sát thủ trong vùng chịu trách nhiệm cho các cuộc tấn công.